来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床研究

来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的临床研究

【摘要】 目的 研究来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的疗效、安全性和副反应。方法 48例难治性肾病综合征患者,应用来氟米特联合糖皮质激素治疗6个月,用药期间观察尿蛋白定量、血清白蛋白、肾功能、胆固醇以及不良反应,6个月后行疗效和安全性的评价。结果 来氟米特联合糖皮质激素(治疗组)治疗难治性肾病综合征尿蛋白缓解率为75%,高于环磷酰胺冲击(对照组)治疗的缓解率62.5%。结论 来氟米特联合糖皮质激素治疗对难治性肾病综合征效果好且副作用轻,耐受性好。

【Abstract】 Objective To observe the efficacy and safety of Leflunomide combined with glucocorticosteroids in the treatment of refractory nephrotic syndrome.Methods 48 patients with were treated with Leflunomide combined with glucocorticosteroids,this process is 6 months. During the treatment, 24-hour urine protein quantity,albumin,renal function, cholesterol and adverse events were monitored.The efficacy and safety were evaluated six months later. Results Remission rate in treatment group is 75%,this is obvious better than that in control group. Conclusion Leflunomide combined with glucocorticosteroids was effective in,Leflunomidewas well-tolerated.

【Key words】 Leflunomide; Refractory nephrotic syndrome; Clinical observation

目前,国内外尚无关于难治性肾病综合征[1]一致的定义,一般认为,难治性肾病综合征是指原发性肾病综合征经过强的松标准疗法(成人每天1 mg/kg,连续治疗8周)无效者,或经强的松标准疗法治疗缓解,但经常复发(1年内复发3次或半年内复发超过2次以上)者。本研究观察新型免疫抑制剂来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征的有效性、安全性和不良反应。

1 资料和方法

1.1 病例选择 2006年8月至2009年2月期间入院的符合上述标准的难治性肾病综合征患者48例,男22例, 女26例,年龄15～61岁,平均(28.69±11.02)岁。排除标准:对来氟米特过敏者; 肝功异常,乙肝标志物阳性者; 白细胞减少者,及各种原因不能按要求服药者。在知情同意基础上,自愿选择,分为治疗组来氟米特联合糖皮质激素,对照组环磷酰胺(CTX)联合糖皮质激素组,各24例。

1.2 方法 治疗组为来氟米特加标准激素治疗,根据病情轻重和体重差异给予口服来氟米特,前3 d 0.8~1 mg/(kg•d),3 d后予20~40 mg/(kg•d)维持,对照组为环磷酰胺加标准激素静脉冲击治疗,每次给予CTX 8～12 mg/kg加0.9%氯化钠注射液100～ 200 ml于1～2 h内静脉滴注,同时按20 ml/kg给予水化,每

天1次,连续2 d为1个疗程,每月1个疗程,累积量(60～120 mg)/kg;两组激素均采用泼尼松1 mg/(kg•d),两组缓解病例均于显效后8 周按常规方法激素逐渐减量。

1.3 疗效判定标准[2] 观察肾病综合征的临床表现,常规进行治疗前、治疗后1次/月的血尿常规、肝肾功能、24 h尿蛋白定量检查。根据观察结果综合评定治疗效果:①完全缓解:多次测定尿蛋白定性阴性,尿蛋白定量≤0.2 g/24 h,血浆白蛋白正常,肾功能正常;②显著缓解:多次测定尿蛋白定量≤1 g/24 h,血浆白蛋白水平显著改善接近正常,肾功能正常;③部分缓解:多次测定尿蛋白定量≤3 g/24 h,血浆白蛋白水平有改善,肾功能好转;④无效:尿蛋白定量及血白蛋白水平无改善,肾病综合征症状没有消除,肾功能无好转;⑤复发:经过常规治疗完全缓解、激素撤停后在半年内又出现一次或1年2次以上尿蛋白增多,尿蛋白定量≥1 g/24 h者,可伴或不伴随血浆白蛋白水平的下降。

1.4 统计学方法 测定结果计量资料以均数±标准差(x±s)表示,并行t检验,计数资料用χ2检验,P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 治疗结果 治疗组24例 患者中,完全缓解6例(25%)、显著缓解7例(29%)、部分缓解5例(21%)、无效6例(25%)。对照组24例 患者中,完全缓解4例(16.5%)、显著缓解5例(21%)、部分缓解6例(25%)、无效9例(37.5%)。经过6个月治疗观察:治疗组24 h尿蛋白定量由治疗前(3.78±1.47)g减少到治疗后(0.61±0.38)g(P＜0.05);血清白蛋白水平由治疗前的(25.03±5.78)g/L升高到治疗后的(39.14±2.79)g/L(P＜0.05);治疗组SCr由治疗前的(8.74±2.05) mmol/L降低至治疗后的(3.07±1.46) mmol/L(P＜0.05)。两组血肌酐治疗前后无显著性差异。

表1

两组治疗缓解率比较(例,%)

组别完全缓解显著缓解部分缓解无效总缓解率

对照组456962.5%

治疗组675675%

2.2 两组治疗前后尿蛋白定量、血清白蛋白、SCr比较 表2

两组治疗前后尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇比较(x±s)

尿蛋白定量(g/d)血清白蛋白(g/L)胆固醇(mmol/L)

治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后

对照组3.75±1.450.85±0.31*24.97±5.8136.65±3.05*8.72±2.034.17±1.45* 治疗组3.78±1.470.61±0.38*#25.03±5.7839.14±2.79*#8.74±2.053.07±1.46*#

注:与本组治疗前比较,*P＜0.05;与对照组治疗后比较,#P＜0.05

2.3 副反应 对照组 2例患者出现胃肠道不适,查血转氨酶升高,将药物减量并加用保肝药硫普罗宁(凯西莱)后好转。3例有不同程度脱发,未出现血细胞减少、肾功能恶化。4例患者以40 mg/d维持治疗有乏力现象,改为20 mg/d好转。无一例停药。治疗组4例出现轻度胃肠道反应,2例于第4疗程后WBC＜4.0×109/L,经暂缓用药及对症治疗后恢复正常。两组不良反应比较对照组明显多于治疗组。

3 讨论

来氟米特是一种新型的免疫抑制剂,目前已被广泛应用于治疗类风湿性关节炎,也有学者将其用于治疗系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎,但在其他肾小球疾病中应用,尚处于探索阶段。因其是一种相对低毒并且具有抗细胞增殖和免疫抑制作用的免疫调节药,已被美国FDA批准为第一个口服治疗类风湿关节炎的药物。

来氟米特通过多种途径调解免疫反应[3,4],抑制二氢乳酸脱氢酶活性而抑制嘧啶的从头合成,抑制B淋巴细胞增殖,减少抗体生成,抑制酪氨酸激酶活性和细胞黏附,影响细胞信号传导,抑制中性粒细胞的趋化和表达,抑制核因子kB的活化,阻断炎症因子的表达,具有抗炎作用,抑制辅助性T细胞1(Th1)的活化。根据以上作用机理,我们将其应用于难治性肾病综合征的治疗,虽然例数不多,但观察数据表明该药能有效地控制蛋白尿,阻滞疾病的发展。本实验表明来氟米特联合糖皮质激素(治疗组)治疗难治性肾病综合征尿蛋白缓解率为75%,高于环磷酰胺冲击(对照组)治疗的缓解率62.5%。治疗组治疗后的尿蛋白定量、血清白蛋白、胆固醇与对照组治疗后比较,均有统计学差异(P＜0.05)(见表2),表明来氟米特联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征效果较好,为临床治疗提供新的思路。

关于来氟米特的副反应,资料显示有白细胞减少、皮疹、腹泻、血便等[5,6]。本组患者在用药前均排除肝功能异常、感染、过敏性皮炎,便常规潜血阴性,用妥抒后出现胃肠道不适、乏力、等反应,经减少剂量、睡前服用,消化道不适及乏力消失,经对症处理好转,患者逐渐耐受,未见严重副反应发生,无一例停药。而且,在激素逐渐减量过程中,无病情反跳复发者。因此,我们建议对难治性肾病综合征患

者,环磷酰胺效果不佳或者环磷酰胺诱导病情缓解后改用来氟米特,以减少副反应的发生。

总之,难治性肾病综合征的治疗是临床研究的重要课题,目前虽无满意的治疗方案,但仍以激素及细胞毒药物为主,辅以抗凝、降脂、降压等疗法,所选之药物及剂量、治疗方案及用药时间、疗程长短,目前尚无统一意见;最常用的方案为强的松和CTX合用。载但本项研究表明,来氟米特在治疗难治性肾病综合征中疗效较CTX显著,可用于其他免疫抑制剂效果不理想或反复的患者,既能够用于诱导病情缓解,在维持治疗中同样安全有效。但也要注意其可能的不良反应因此,建议使用中应注意以下几点:在治疗前和治疗的头6个月中,每月或更短间隔时间测定1次丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶水平,其后每8周检测1次;治疗前和治疗头6个月后每两周测定1次全血细胞计数,包括白细胞、血小板计数,其后每8周检测1次。这样做可能把副反应减少到最小。

参 考 文 献

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