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•综达•
嗜酸性粒细胞性慢性鼻窦炎的研究进展
陈青菊刘俊*
慢性鼻窦炎（chronic rhinosinusitis, CRS)是最常见的 慢性疾病之一。CRS是一种异质性鼻窦疾病，以鼻窦黏膜持 续性炎症为特征。根据有无息肉，慢性鼻窦炎在临床上可分 为慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP)和慢性鼻窦炎不伴鼻息 肉（CRSsNP)[1]。有文献报道可以按潜在炎性特征归类为 嗜酸性粒细胞性慢性鼻窦炎（ECRS)和非嗜酸性慢性鼻窦 炎（n〇n-ECRS)[21。ECRS是鼻和鼻窦的炎症病理状态[3]。
ECRS是CRS的一种亚型，继发于系统性嗜酸性粒细胞失调
[4]。ECRS患者主要症状为粘脓性鼻涕，长期鼻塞，嗅觉减
退以及间歇性急性发作的细菌感染，大多数鼻息肉手术后复 发的患者鼻息肉组织中有明显嗜酸性粒细胞浸润，这些患者 手术后有鼻息肉复发倾向。因此，ECRS被认为是一种难治 性疾病[5]。在日本和其他东亚国家，CRS的病理生理呈现 种族、气候和地理区域差异[6-8]。且嗜酸性鼻息肉在亚洲国
家的绝对数量和百分比呈现增多的趋势[9]。Kim等…发现 嗜酸细胞性CRSwNP在17年期间从24%增加至51%。以此 可以推断这种嗜酸性转变可能是由环境引起，且炎症模式可 能随时间改变。ECRS是CRSwNP在美国和欧洲的主要亚型， 患病率在亚洲逐渐增加
1
ECRS的发病机制
嗜酸性粒细胞增多的机制尚不明确，多种病因参与 ECRS的炎症过程Ml。真菌抗原，过敏原，细菌和细菌来源 的超级抗原，可能参与ECRS的病理生理I—。根据嗜酸性 粒细胞（eosinophil, EOS)增多的过程，将ECRS分为以下 亚型：（丨）超抗原诱导的ECRS ;( 2 )变应性真菌性鼻窦炎； (3 )非变应性真菌ECRS ;( 4 )阿司匹林加重性慢性ECRS。 1.1超抗原学说当金黄色葡萄球菌在鼻腔及窦口黏膜上 定植并且释放超抗原，可以干扰局部T细胞和B细胞；金黄 色葡萄球菌肠毒素诱导合成Th2细胞因子IL-5的扩增，增 加嗜酸性粒细胞的存活；IgE抗体的局部多克隆形成，可能 刺激肥大细胞连续脱颗粒；最后抑制自然存在和诱导产生的 T调节细胞，这可能对严重嗜酸性炎症的持久性至关重要[15]。 1.2阿司匹林诱导学说阿司匹林加重性慢性嗜酸性鼻窦 炎是鼻腔在应用抑制环氧化酶1型（C0X-1 )的非甾体抗炎 药（NSAIDs)后，以慢性嗜酸性黏膜炎症、全鼻窦炎和鼻 息肉为特征的疾病[16-|7]。其中慢性嗜酸粒黏膜炎症与白三 烯（LT)的产生、肥大细胞和TH2介质的增加以及前列腺 素E2 ( PgE2 )的减少有关[|8]。
作者单位：310052浙江中医药大学第一临床医学院（陈青菊）
310006浙江省中医院（刘俊）
*通信作者
1.3真菌学说由对真菌炎症反应不同，ECRS可分为变应 性真菌性鼻窦炎（AFS )和非变应性真菌性嗜酸粒细胞性慢 性鼻窦炎（NAF-ECRS)两个亚型。变应性真菌性鼻窦炎发 病机制是IgE介导的I型变态反应和IgG介导的III型变态反 应。具有过敏体质的宿主吸人真菌孢子后，真菌孢子在鼻腔、 鼻窦的黏液中生长成为活菌丝，刺激机体产生变态反应[|9]。 此外，真菌还可以在不依赖变态反应的情况下，由嗜酸性粒
细胞对真菌的反应导致了 ECRS
1.4从基因层面看嗜酸和非嗜酸性CRSwNP CRSwNP发病 机制相关的关键途径，包括炎症，免疫应答和细胞外微环境。 炎症和免疫反应，如细胞因子和趋化因子活性；鼻息肉的区 域微环境变化，如细胞外基质（ECM)和金属肽酶活性hi。 常见的共享失调基因，包括金黄色葡萄球菌感染，HIF-1 信号通路和细胞粘附分子。在细胞因子和趋化因子方面， IL-13和嗜酸性粒细胞趋化因子（CCL11, CCL24, CCL26) 在ERSwNP中高表达，IFN-7和1L-8在非ECRSwNP中高 表达。表明ECRSwNP具有Th2极化和偏嗜酸性细胞浸润， 而非ECRSwNP为Thl极化和偏中性粒细胞浸润^1。在区 域微环境方面，ECRSwNP均有更高的机制酶1 (MMP1 )表 达水平。MMP1升高与之前研究的嗜酸性鼻息肉显示水肿和 最小胶质沉积现象有关，而非嗜酸性鼻息肉表现致密的胶质 沉积[23]。
Wang等W发现嗜酸性和非嗜酸性CRSwNP具有不同
的转录组谱，丨ncRNA XLOCJH0280通过调节CCL18表达
在嗜酸性粒细胞炎症中起关键作用。21«1^等[241报道在 ECRSwNP中miR-125过表达，并参与调节先天免疫，影响 干扰素途径；miR-125h的上调表达可以通过抑制气道上皮 细胞中的4E-BP1蛋白表达增强1型丨FN表达，这可能有助 于嗜酸性粒细胞CRSwNP中黏膜嗜酸性粒细胞增多。
2血嗜酸性粒细胞和黏膜嗜酸性粒细胞
较多研究表明，外周血嗜酸性粒细胞增多与鼻窦黏膜高 比例的嗜酸性粒细胞浸润间存在关联u]。血液嗜酸性粒细 胞增多可用作组织嗜酸性粒细胞炎症指标增高的替代物 27]。与组织病理学参数比较，因血液较易获得，外周嗜酸性 粒细胞计数是一个方便的生物标志物。Hu等Ml设定血嗜 酸性粒细胞计数3= 0.215 x 107L或血液嗜酸性粒细胞百分比 & 3.05%作为区分中国成年人嗜酸性粒细胞和非嗜酸性粒细 胞CRSwNP的临界值。然而，各种疾病和因素，包括过敏， 自身免疫性疾病，药物反应，寄生虫感染和皮质类固醇治疗， 可以改变循环嗜酸性粒细胞计数。因此，Lou等也证实 血液嗜酸性粒细胞增多不一定反应组织嗜酸性粒细胞增多， 且其可预测性有限。嗜酸性粒细胞被认为是这种疾病最重要
• 758 •的炎症细胞1〜，但简单的基于血液上的评估是有限的，组 织内活化的嗜酸性粒细胞的积累才是诊断嗜酸性粒慢性鼻窦 炎的标志128 ]。组织中Eos浸润程度是预测复发的最佳指极》1。 根据既往研究提示，用于预测ECRS复发的可能性，中国患 者的截断值为55ms/HPF或27%/HFT[3|]。Lou等1281报道中 国CRSwNP患者聚类分析中指出，与复发相关的5个不同簇， 嗜酸性粒细胞占优势的CRSwNP (组织嗜酸性粒细胞百分比 多54.5%)显示最高的息肉复发率为98.5%。综合已发表的 对嗜酸性粒细胞的研究，黏膜嗜酸性粒细胞增多的评估可以 成为临床诊疗的一部分[2 ]。
3
CT检查
作为非侵人性检査，计算机横断扫描（CT)检查有助
于ECRS的诊断。研究发现，鼻窦CT的严重程度与循环嗜 酸性粒细胞计数的增加存在相关性132 ]。筛窦黏膜嗜酸性粒 细胞的浸润程度与CT检查的严重程度存在相关性1〜。在
ECRS中，筛窦显性浑浊，特别在早期阶段的后筛窦和嗅
裂，而在非ECRS中，上领窦显示晚期的显性浑浊基 于Lund-Mackay评分系统，Meng等135 ]研究认为，筛窦/上 颌窦（E/M ) CT评分比最佳截断值>2.59, CRSwNP的敏感
性为94%,特异性为90%。日本流行病学调查用于诊断难治 性嗜酸性粒慢性鼻窦炎（JESREC)评分系统，JESREC评分 系统在CT扫描基础上评估鼻腔双侧病变、鼻息肉、血液嗜 酸性粒细胞增多、筛窦病变为主，当评分& 11即可诊断为 嗜酸性细胞性慢性鼻窦炎136 ]。
4诊断
国内外现有研究对ECRS的定义和诊断尚无统一标准。
有学者根据ECRS的疾病特点总结出相对完善的临床诊断指 标[〜。（1 ) ECRS患者临床表现包括长期鼻塞,粘脓性鼻涕， 嗅觉障碍，双侧鼻息肉和间断性急性发作的继发性细菌感染。 (2 )三个预测因子的临界值（血液嗜酸性粒细胞百分比高于 正常范围，嗅裂评分身1,后筛窦评分為1 )。（ 3 )手术后易 息肉复发，使用全身激素治疗复发性息肉有效。
5治疗
ECRS的治疗常使用药物和手术的联合治疗，药物治疗
需要长期、规范、系统用药，并进行必要的患者教育，增强 依从性；手术应彻底清除病变组织，尽可能扩大各鼻窦开口， 创造宽敞的给药和术后随访处理空间11]。
对ECRS的治疗应该根据病变分类、炎症性质、病情程度、 前期治疗情况等区别对待，根据病因学的个体化治疗是临床 最重要的出发点。在临床诊疗中，根据ECRS的不同亚型采 用精准用药方案，对超抗原诱导的ECRS,考虑金黄色葡萄 球菌定植，可采用生理盐水鼻腔冲洗，对于疗效不佳或细菌 生物膜形成可加用抗生素；变应性真菌型鼻窦炎，手术切除 真菌感染的黏膜和息肉，复发较常见，建议术后数周使用鼻 喷和口服激素，辅以布地奈德混悬液进行鼻腔冲洗，免疫治 疗可能有用；非变应性真菌型鼻窦炎，治疗同变应性真菌鼻
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窦炎，但免疫治疗不适用；阿司匹林加重性嗜酸性慢性鼻窦
炎，使用白三烯拮抗剂治疗
针对一些难治性鼻窦炎，迫切需要新的治疗策略，生物 制剂应运而生。生物制剂由部分或全部由天然存在的分子制 成，包括单克隆抗体、细胞因子受体等。研究表明美泊利单 抗的功效，认为人源化抗IL-5是安全的，且对嗜酸性粒细 胞浸润的鼻息肉有较好的效果38]。有研究表明，鼻腔分泌 物1L-5水平高度预测抗IL-5单抗的治疗反应1〜。抗IgE、 抗IL-4/1L-13等特异性抗体治疗ECRS有一定作用41。
6小结
组织嗜酸性粒细胞增多存在于大多数的CRSwNP患者
中，目前西方国家比东方国家更常见。然而在亚洲炎症的 严重程度也在变化，且可能进一步发展为更严重的2型/嗜 酸性粒细胞炎症。由于存在地理、种族和环境差异，特定 地点和种族特定的截断值可能是相关的，呈现全球异质性； ECRS是CRS分型中治疗效果欠佳的一种分型。术前可以根 据临床特征、实验室检查、影像学检查分析，综合ECRS的 疾病特点做出诊断，有利于及时告知患者可能出现的情况及 预后，搭建更有效的医患沟通桥梁；与嗜酸性粒细胞相关的 细胞因子在ECRS的发病机制中起重要作用，未来可以从发 病机制研究新的生物制剂，对ECRS实现个体化的精准治疗。
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